Validacije procesa i validacije čišćenja

Validacija procesa i validacija čišćenja ključni su elementi sustava osiguranja kvalitete u farmaceutskoj industriji. Njihova je svrha osigurati ponovljivost proizvodnih procesa i dosljednu kvalitetu lijekova. Također omogućuju učinkovito sprječavanje kontaminacije i unakrsne kontaminacije.

U skladu sa zahtjevima dobre proizvođačke prakse (GMP), validacijske aktivnosti moraju se temeljiti na znanstvenim načelima. Nužni su i dokumentirana procjena rizika te odgovarajuća strategija kontrole.

Validacija procesa nije jednokratna aktivnost koja završava uspješnom proizvodnjom validacijskih serija.

Suvremeni pristup temelji se na upravljanju procesom tijekom njegova cjelokupnog životnog ciklusa. Obuhvaća razvoj, prijenos tehnologije, rutinsku proizvodnju i upravljanje promjenama.

Posebna se pozornost posvećuje praćenju varijabilnosti unutar pojedinih serija i između različitih serija. Važne su i primjena odgovarajućih statističkih metoda te pravodobno prepoznavanje trendova. Takvi trendovi mogu upućivati na gubitak kontrole nad procesom.

Revidirani dokument PIC/S PI 006-4 – Recommendations on Qualification and Validation stupio je na snagu 1. listopada 2026. Donosi dodatne preporuke za planiranje, provedbu i održavanje validiranog stanja proizvodnih procesa i postupaka čišćenja.

Validacija procesa – osiguravanje ponovljivosti i kvalitete lijeka

Validacija procesa predstavlja dokumentirani dokaz sposobnosti proizvodnog procesa da dosljedno i pouzdano proizvodi lijek zahtijevane kvalitete. Pritom se proces mora odvijati unutar definiranih procesnih parametara.

Uspješna validacija podrazumijeva razumijevanje proizvodnog procesa, njegovih kritičnih parametara i mogućih izvora varijabilnosti.

Prije početka validacijskih aktivnosti potrebno je osigurati odgovarajuće preduvjete, uključujući:

Definiranje kritičnih atributa kvalitete (CQA) i kritičnih procesnih parametara (CPP).
Identifikaciju kritičnih svojstava materijala koji mogu utjecati na kvalitetu proizvoda.
Kvalifikaciju proizvodne opreme, prostora, sustava i pomoćnih sustava.
Validaciju ispitnih metoda koje se primjenjuju tijekom validacije procesa.
Definiranje strategije kontrole, planova uzorkovanja i kriterija prihvatljivosti.
Provedbu dokumentirane procjene rizika i izradu odobrenog validacijskog protokola.

Opseg validacije, broj validacijskih serija i intenzitet uzorkovanja moraju biti znanstveno opravdani. Pritom je potrebno uzeti u obzir poznavanje procesa, njegovu složenost i potencijalnu varijabilnost.

Pristupi validaciji procesa

Prospektivna validacija proizvodnih procesa provodi se prije stavljanja serija lijeka u promet. Njome se potvrđuje sposobnost procesa da u predviđenim proizvodnim uvjetima dosljedno osigurava zahtijevanu kvalitetu proizvoda.

Istodobna validacija (Concurrent Validation) može se primijeniti u iznimnim, opravdanim okolnostima. U tom se slučaju validacija provodi usporedno s komercijalnom proizvodnjom. Takav pristup zahtijeva odgovarajuću dokumentaciju, procjenu rizika i dodatne kontrole.

Kontinuirana verifikacija procesa (Ongoing Process Verification – OPV) omogućuje praćenje učinkovitosti i stabilnosti procesa tijekom rutinske proizvodnje. Analizom podataka, trendova i odstupanja potvrđuje se održavanje procesa u kontroliranom, validiranom stanju.

Ponovna validacija (Revalidation) razmatra se kada promjene proizvodnog procesa, opreme ili proizvodne lokacije mogu utjecati na prethodno potvrđeno validirano stanje.

Validacija čišćenja – sprječavanje kontaminacije i unakrsne kontaminacije

Validacija čišćenja predstavlja dokumentirani dokaz učinkovitosti odobrenog postupka čišćenja. Njome se potvrđuje da postupak dosljedno i ponovljivo uklanja ostatke proizvoda, sredstava za čišćenje i mikrobiološku kontaminaciju. Postignute razine moraju zadovoljavati znanstveno utemeljene kriterije prihvatljivosti.

Neadekvatno čišćenje može dovesti do prijenosa ostataka prethodno proizvedenog proizvoda u sljedeću proizvodnu seriju. Time se ugrožavaju kvaliteta lijeka i sigurnost pacijenata.

Procjena rizika i određivanje kriterija prihvatljivosti

Planiranje validacije čišćenja temelji se na dokumentiranoj procjeni rizika. Ona uključuje toksikološku procjenu proizvoda i određivanje granica izloženosti temeljenih na zdravstvenim kriterijima (Health-Based Exposure Limits – HBEL).

Pri definiranju validacijskog pristupa potrebno je razmotriti:

Toksičnost i potentnost proizvoda te njihove HBEL vrijednosti.
Topljivost i mogućnost uklanjanja ostataka proizvoda.
Konstrukciju opreme i dostupnost površina za čišćenje.
Učinkovitost i ponovljivost postupaka ručnog ili automatiziranog čišćenja.
Mogućnost nakupljanja ostataka na teško dostupnim dijelovima opreme.
Mikrobiološke rizike i vrijeme stajanja opreme prije i nakon čišćenja.

Kriteriji prihvatljivosti moraju biti znanstveno opravdani, praktično ostvarivi i provjerljivi. Pri njihovu određivanju potrebno je uzeti u obzir najveću dopuštenu količinu prijenosa ostataka (Maximum Allowable Carry-Over – MACO). To uključuje i kumulativni prijenos kroz više dijelova zajedničke proizvodne opreme.

Metode uzorkovanja i provjere učinkovitosti čišćenja

Za dokazivanje učinkovitosti postupaka čišćenja primjenjuju se odgovarajuće metode uzorkovanja i validirane analitičke metode.

Najčešće se koriste:

Uzorkovanje brisevima (Swab Sampling) – izravno uzorkovanje površina opreme. Posebno je važno na teško dostupnim mjestima i površinama s povećanim rizikom od nakupljanja ostataka.
Uzorkovanje otopine za ispiranje (Rinse Sampling) – neizravno uzorkovanje koje omogućuje provjeru većih ili teško dostupnih površina. Pritom je potrebno uzeti u obzir mogućnost razrjeđenja lokalizirane kontaminacije.
Vizualna kontrola – važan dio provjere čistoće opreme koji se provodi i dokumentira nakon čišćenja. Međutim, vizualna čistoća sama po sebi nije uvijek dovoljan dokaz učinkovitosti postupka. To je osobito važno kada su dopuštene razine ostataka niže od granice njihove vizualne detekcije.

Odabir metode uzorkovanja mora biti opravdan procjenom rizika. Analitičke metode moraju imati odgovarajuću osjetljivost, selektivnost i dokazanu sposobnost određivanja ostataka.

Održavanje validiranog stanja postupaka čišćenja

Nakon završetka inicijalne validacije čišćenja potrebno je osigurati kontinuirano praćenje učinkovitosti postupaka čišćenja.

Opseg i učestalost dodatnih provjera određuju se na temelju procjene rizika. Posebnu pozornost zahtijevaju proizvodi s niskim HBEL vrijednostima i ručni postupci čišćenja. Isto vrijedi za opremu i procese kod kojih su prethodno zabilježena odstupanja.

Promjene sredstava za čišćenje, proizvodne opreme, parametara postupka čišćenja ili drugih relevantnih uvjeta zahtijevaju procjenu kroz sustav upravljanja promjenama. Cilj je utvrditi potrebu za ponovnom validacijom.

Dokumentacija i upravljanje rizicima kao temelj uspješne validacije

Za obje vrste validacije ključni su jasno definirane odgovornosti i odobreni validacijski protokoli. Jednako su važni unaprijed utvrđeni kriteriji prihvatljivosti i dokumentirano vrednovanje rezultata.

Glavni validacijski plan (Validation Master Plan – VMP) definira cjelokupnu strategiju kvalifikacije i validacije. Omogućuje koordinirano planiranje aktivnosti, upravljanje resursima i praćenje validiranog stanja.

Jednako su važni odgovarajuće upravljanje odstupanjima, integritet podataka, osposobljenost osoblja i učinkovito upravljanje promjenama.

Validacija procesa i validacija čišćenja neizostavni su dijelovi farmaceutskog sustava kvalitete. Ujedno predstavljaju važne mehanizme zaštite sigurnosti pacijenata.

Sustavan pristup temelji se na znanstvenim dokazima i procjeni rizika. Omogućuje pouzdanu proizvodnju lijekova, učinkovitu kontrolu kontaminacije i dugoročno održavanje usklađenosti s GMP zahtjevima.

Validacija procesa i validacija čišćenja primjenjuju se i u drugim industrijama. To uključuje proizvodnju medicinskih proizvoda, primarnog pakovnog materijala za lijekove, kozmetike, hrane i dodataka prehrani.

Izvor: PIC/S PI 006-4, Recommendations on Qualification and Validation, 1. listopada 2026., osobito poglavlja 2., 3., 5. i 7.